8月1日，美國(guó)頂級(jí)癌癥治療和研究機(jī)構(gòu)希望城市（City of Hope）國(guó)家醫(yī)療中心周二發(fā)布公告稱，在臨床前研究中，該機(jī)構(gòu)科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種能殺死所有實(shí)體惡性腫瘤（癌瘤）的靶向化療藥物。
(相關(guān)資料圖)
希望城市研發(fā)了一款抗癌靶向藥（PR Newswire）
該消息迅速引爆網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合此前“室溫超導(dǎo)材料”的爆火，網(wǎng)友紛紛表示：昨天室溫超導(dǎo)引發(fā)能量革命，今天抗癌神藥又要引發(fā)醫(yī)學(xué)革命，人類難道在有生之年實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生不老了？
受該消息刺激，今天A股醫(yī)藥CRO板塊集體大漲。
觀察者網(wǎng)在采訪整理部分藥企、醫(yī)生和專家的觀點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)該藥品不僅離實(shí)際上市應(yīng)用距離相對(duì)遙遠(yuǎn)，其療效也存在被過(guò)渡描述的可能性。
而多位業(yè)內(nèi)人士均告訴觀察者網(wǎng)：藥物研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)，昂貴，且充滿風(fēng)險(xiǎn)的工作，一款藥物即便動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果良好，但其進(jìn)入臨床試驗(yàn)，依然有90%的失敗概率。
值得注意的是，目前該藥物依然處在臨床一期階段，也僅在少數(shù)癌種中進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試，而其抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果是否能在人體當(dāng)中復(fù)制也仍是未知。
抗癌神藥神在哪？
本次希望城市公告里所提及的臨床前研究，已經(jīng)以論文的形式發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上。其提及的這款藥物（AOH1996），是一款用來(lái)遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）抑制劑。
癌細(xì)胞的快速增殖使得細(xì)胞內(nèi)部經(jīng)常存有因DNA復(fù)制所引起的壓力，而引起DNA復(fù)制壓力的事件之一便是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因（因此癌細(xì)胞中常帶有受損的DNA）。
癌細(xì)胞的這項(xiàng)特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略當(dāng)中，通過(guò)在癌細(xì)胞中引入更多的DNA破壞，可以對(duì)癌細(xì)胞造成災(zāi)難性損傷而導(dǎo)致其死亡。增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。
這款藥物特別針對(duì)PCNA的一個(gè)癌變形，這種蛋白質(zhì)在所有擴(kuò)展瘤的DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。
根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)前研究的報(bào)告，研究人員在70多個(gè)癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測(cè)試了AOH1996。這種研究性療法阻止了帶有損傷DNA的細(xì)胞在G2/M階段分裂，并阻止了在S階段復(fù)制錯(cuò)誤的DNA。最終結(jié)果是，AOH1996引發(fā)了癌細(xì)胞的死亡（或者叫凋亡），同時(shí)并沒(méi)有中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。
而為什么這個(gè)藥物能夠包治百病，論文作者Linda Malkas博士也給出了自己的解釋。
其在論文中寫道：“沒(méi)有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因?yàn)榇说鞍自谝酝徽J(rèn)為是‘不可成藥’的，我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細(xì)胞中核酸復(fù)制錯(cuò)誤增加的潛在原因之一。現(xiàn)在我們知道了問(wèn)題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機(jī)制，以期開(kāi)發(fā)更加個(gè)體化與專一性的癌癥藥物。”
在過(guò)去二十年時(shí)間里持續(xù)開(kāi)發(fā)這款藥物的Linda Malkas博士介紹進(jìn)一步稱，PCNA就像一個(gè)包含多個(gè)飛機(jī)航站的航空樞紐。數(shù)據(jù)顯示，癌細(xì)胞的PCNA存在獨(dú)特的變化，這一事實(shí)使其能夠設(shè)計(jì)出一種只針對(duì)癌細(xì)胞PCNA的藥物。這款癌癥殺手藥丸就像是一個(gè)關(guān)閉關(guān)鍵航空樞紐的暴風(fēng)雪，只停飛那些攜帶癌細(xì)胞的飛機(jī)。根據(jù)希望城市國(guó)家醫(yī)療中心給出的試驗(yàn)圖片，在用藥前（左圖）和用藥（右圖）后，癌細(xì)胞的狀態(tài)出現(xiàn)了顯著的變化。
希望城市提供的抗癌效果圖
簡(jiǎn)而言之，這款被稱為AOH的藥物可以針對(duì)僅存于癌細(xì)胞的一個(gè)特定特征，從而實(shí)現(xiàn)“殺死”癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的效果。
AOH1996在臨床前研究中對(duì)來(lái)自乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細(xì)胞進(jìn)行治療，并已經(jīng)顯示出療效。而且AOH1996可以口服，且代謝穩(wěn)定，無(wú)論是作為單獨(dú)治療還是作為聯(lián)合治療，都可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，但不會(huì)引起可察覺(jué)的副作用。
隨著動(dòng)物模型驗(yàn)證藥物可行性后，AOH1996也已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，該階段主要測(cè)試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。
美國(guó)臨床試驗(yàn)資料庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，這個(gè)階段的試驗(yàn)預(yù)期在2024年3月底前結(jié)束。也就是說(shuō)，理論上一年左右，便能看到這款藥物在真實(shí)患者身上使用的數(shù)據(jù)。
該藥物目前已經(jīng)進(jìn)入臨床一期（clinicaltrials.gov）
業(yè)界集體解讀，臨床效果依然待定
面對(duì)這個(gè)聽(tīng)著能包治百癌的神藥，我們是否可以期待其能夠讓我們實(shí)現(xiàn)壽命自由了呢？
實(shí)際上，即便是發(fā)布論文的希望城市本身，也對(duì)該藥物的療效進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)且保守的描述。
CELL官網(wǎng)期刊中的表述其實(shí)相對(duì)嚴(yán)謹(jǐn)和保守：“綜上所述，我們的研究已經(jīng)表征了這種現(xiàn)已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的新藥的獨(dú)特分子機(jī)制，并且已經(jīng)驗(yàn)證了該藥物的獨(dú)特作用機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突的解決可能為選擇性殺死癌細(xì)胞開(kāi)辟了新的治療途徑。”
尤為關(guān)鍵的是，CELL官網(wǎng)期刊“討論”章節(jié)中的這一句，表達(dá)了研究的局限性——“我們承認(rèn)，積極的動(dòng)物研究結(jié)果并不總能轉(zhuǎn)化為治療癌癥患者的成功。未來(lái)的臨床研究需要確定其對(duì)癌癥治療的功效。”基本為該項(xiàng)藥物的目前所處的研究階段成果進(jìn)行了定性。
觀察者網(wǎng)在采訪整理了部分專家和業(yè)界的觀點(diǎn)后，發(fā)現(xiàn)業(yè)界普遍認(rèn)為一款藥物即便進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，其能夠最終上市商用的概率也微乎其微，而考慮到該藥品的潛在巨大療效，即便其上市，可能價(jià)格也會(huì)是一個(gè)天文數(shù)字，難以在有生之年得到普及。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 創(chuàng)始人及監(jiān)事長(zhǎng)馬軍稱：該藥仍處美國(guó)的臨床試驗(yàn)前期，雖然可對(duì)抗泛腫瘤細(xì)胞，但僅是前期臨床試驗(yàn)，還要進(jìn)行二、三期和確定臨床試驗(yàn)才能證實(shí)。
馬軍補(bǔ)充表示抗腫瘤治療沒(méi)有神藥。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥。PCNA只是其中一個(gè)靶點(diǎn)，離成藥還有很長(zhǎng)時(shí)間。
深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)、國(guó)家感染性疾病臨床研究中心主任盧洪洲向財(cái)聯(lián)社記者表示：“樂(lè)觀且謹(jǐn)慎，AOH1996雖然在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型的臨床前研究中證實(shí)其安全性和有效性，但是該藥物是否能夠在后續(xù)的I/II/III期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)，是否能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和有效性，我們還需持謹(jǐn)慎態(tài)度，需要等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布再行判斷。”
河北澤運(yùn)生物總經(jīng)理、資深醫(yī)藥行業(yè)專家齊正偉則表示：“醫(yī)藥行業(yè)從來(lái)不缺‘革命性’的好消息，都曾被寄予厚望，但最終都不太盡如人意，所以我判斷國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)不會(huì)盲目跟風(fēng)。”齊正偉對(duì)財(cái)聯(lián)社記者舉例道，以曾經(jīng)備受期待的CAR-T療法為例，寄希望通過(guò)增強(qiáng)免疫T細(xì)胞的能力，達(dá)到消滅癌細(xì)胞的效果，當(dāng)初剛出現(xiàn)的時(shí)候，大家都說(shuō)人類可能完全消滅癌癥，但隨著時(shí)間的推移，國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)藥物上市，實(shí)踐證明，癌癥并沒(méi)有被消滅，反倒是癌細(xì)胞進(jìn)化出了更強(qiáng)的“免疫逃脫”能力。
那么明明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥理都有效，為何依然有90%的藥物臨床失敗？
知名醫(yī)藥新媒體平臺(tái)《賽柏藍(lán)》在一篇文章中對(duì)此解釋稱：藥物研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)、昂貴且充滿風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，一招不慎滿盤皆輸。因?yàn)橐豢钚滤幍难邪l(fā)一般需要10~15年的時(shí)間，而且每款新藥的平均成本為10~20 億美元。
藥物研發(fā)流程圖（賽柏藍(lán)）
雖然任何一家制藥公司候選藥物進(jìn)入臨床前階段都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格篩選以及優(yōu)化，但是在進(jìn)入臨床研究后，90%的候選藥物依舊會(huì)在I、II、III期臨床試驗(yàn)中折戟沉沙。
這也僅是進(jìn)入臨床的藥物，如若算上臨床前就失敗的藥物，恐怕失敗率將更高。
對(duì)2010年至2017年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，90%的藥物臨床失敗主要有四個(gè)原因：
（1）缺乏臨床療效，占40%~50%；
（2）難以控制毒性，占30%左右；
（3）藥物的不良反應(yīng)，占10%~15%；
（4）缺乏市場(chǎng)需求，占10%左右。
一般來(lái)說(shuō)，藥物研發(fā)遵循一個(gè)過(guò)程，如靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥物候選分子的高通量篩選、針對(duì)活性和藥物特性進(jìn)行嚴(yán)格的藥物處方及工藝優(yōu)化、臨床前療效和毒性測(cè)試以及生物標(biāo)志物指導(dǎo)的患者選擇和最佳臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。
新藥研發(fā)90%失敗的概率也成為了藥物研發(fā)業(yè)界的共識(shí)，國(guó)內(nèi)知名藥企藥明康德也發(fā)文表示：“Tessa Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪時(shí)也指出，即便一款藥物進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，仍有90%的機(jī)率會(huì)以失敗告終。隨著該藥物1期試驗(yàn)的展開(kāi)，其最終是否能應(yīng)用于臨床上也會(huì)逐漸明朗，讓我們持著客觀、理性的態(tài)度拭目以待。”
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